La phagothérapie : le futur de la médecine personnalisée

La phagothérapie dans le cadre de la médecine personnalisée, une solution à l’antibiorésistance

Traditionnellement, un traitement médicamenteux est basé sur des posologies standards prédéfinies. Celles-ci ne tiennent généralement compte que de quelques caractéristiques globales de l’individu (âge, poids, sexe, paramètre(s) biologique(s)…) afin de permettre un ajustement optimisé des concentrations efficaces tout en évitant les effets toxiques. Cette façon de faire a longtemps donné des résultats satisfaisants. Mais récemment avec des substances toxiques, notamment en cancérologie, il est devenu nécessaire d’adapter les traitements plus finement en tenant compte en particulier du profil génétique du patient en s’appuyant sur des techniques nouvelles comme la génomique et la bio-informatique. Sur ce modèle, depuis une quinzaine d’années, une nouvelle façon de soigner s’impose.

Que sera la médecine du futur ? Intérêt des traitements adaptés à chaque individu

La médecine idéale est celle qui tend à s’adapter à chaque patient : c’est ce que l’on appelle la médecine personnalisée. Si ce concept prête à confusion, car il peut fluctuer selon les interprétations et les contextes, disons qu’il consiste à adapter au mieux les traitements en fonction des caractéristiques des patients et de leurs maladies. Initialement appliquée à l’oncologie, elle désigne une médecine de précision qui tend à se généraliser depuis que le programme de recherche All of Us (anciennement connu sous le nom de Precision Medicine Initiative) a été lancé en 2015 aux États-Unis. Ce programme s’est donné pour objectif de faire des progrès dans les soins désignés encore, selon les besoins, d’individualisés, d’adaptés ou encore de “sur mesure”. La médecine personnalisée consiste à donner au bon patient le bon traitement, c’est-à-dire qu’un médicament doit lui être administré à la bonne dose, au bon moment et pour la bonne durée.

Des bactéries résistantes à tous les antibiotiques

Parallèlement, il est devenu évident qu’il importe d’examiner les interactions entre les personnes, les animaux domestiques ou non, les plantes et l’environnement qui hébergent les microbes. C’est dans un contexte dit “Une seule santé” (One Health) qu’il convient d’envisager les maladies [1].

Pendant des millions d’années, les bactéries ont assiégé le monde vivant (humains, animaux et plantes) provoquant de nombreuses maladies, souvent épidémiques et fatales. Mais dans les années 1900, trois miracles (hygiène, vaccins, antibiotiques) ont repoussé ces attaques. Le développement des antibiotiques a alimenté toute une industrie pendant un demi-siècle. La communauté médicale a déclaré sa quasi-certitude de pouvoir dominer définitivement les maladies bactériennes. Cet optimisme nous a fait perdre de vue que la vie est construite sur une évolution permanente. L’utilisation abusive des antibiotiques dans tous les secteurs est notoirement responsable de l’évolution des bactéries vers la résistance. Médicalement, ce problème est devenu si préoccupant que certains pensent que nous abordons une ère post-antibiotique et qu’il devient urgent de trouver une réponse à cette situation.

Certes le retour au contrôle raisonné de l’utilisation des antibiotiques est un préalable incontournable mais, à l’évidence, il reste insuffisant. Les bactéries que nous pensions pouvoir maîtriser ont de tout temps été capables de changement rapide et de nombreuses manières pour se soustraire à n’importe quel antibiotique. Ainsi l’accélération de l’augmentation de la résistance aux antibiotiques au cours des dernières années a conduit à des prévisions désastreuses pour l’avenir. Or avec l’espérance de vie qui augmente et la médecine qui développe des traitements permettant de nombreuses “survies”, le système immunitaire des humains est de plus en plus affaibli. La mutation est le moteur de changement le plus puissant de la vie sur Terre. Les bactéries pathogènes utilisent la mutation comme un moyen de survivre à de fortes pressions sélectives générées par des antibiotiques chimiques.

En tant que tel, la stratégie traditionnelle de fabrication de médicaments, caractérisée par d’importants investissements financiers, est devenu insuffisante pour suivre le rythme de plus en plus rapide de l’évolution de la résistance bactérienne aux antibiotiques structurellement fixés et chimiquement non malléables. Confrontée à cette situation, la médecine a fait le constat que des alternatives sont nécessaires. Plusieurs solutions sont proposées : nouvelles classes d’antibiotiques, réorientation de traitements anciens abandonnés, approches innovantes, ou encore la mise en œuvre de thérapies combinées. Parmi ce florilège, la phagothérapie semble être, sinon la meilleure réponse à ce problème, du moins la plus aboutie à ce jour.

La phagothérapie, une thérapeutique centenaire

Dans cette revue, il a été plusieurs fois question de phagothérapie. Rappelons brièvement qu’il s’agit d’un traitement (thérapie) qui utilise comme principe antibactérien des bactériophages (phages) qui sont des virus spécifiques des bactéries qu’ils reconnaissent et sont capables de les tuer. Découverts en 1917 par un Franco-Canadien, Félix d’Hérelle, les bactériophages ont été étudiés depuis un siècle, utilisés en thérapeutique des dizaines d’années dans le monde entier et abandonnés au profit des antibiotiques alors mieux maîtrisés. Concernant la thérapie par les bactériophages, un riche enseignement divulgué par de nombreuses publications médicales scientifiques a été malheureusement oublié. La particularité d’un bactériophage (littéralement “mangeur de bactérie”) est qu’il ne reconnaît pas les cellules humaines, animales ou végétales (eucaryotes) mais il est capable d’attaquer les cellules simples, que sont les bactéries (procaryotes), pour les tuer. En conséquence, son utilisation thérapeutique ne provoque pas d’effets indésirables.

Chaque bactériophage ne reconnaît qu’une espèce bactérienne (par ex. Staphylococcus aureus), voire perturbe pas la flore normale comme le font les antibiotiques à spectre large, il est cependant nécessaire d’isoler précisément la bactérie que l’on souhaite éliminer et de la tester vis-à-vis du ou des bactériophages que l’on envisage d’utiliser pour traiter une infection. Mais un autre avantage des bactériophages est qu’ils sont rapidement et facilement recherchés dans notre environnement (terre, eau sale, intestin) où ils pullulent avec les bactéries. Pour chaque bactérie, il existe plusieurs bactériophages capables de reconnaître une bactérie avec laquelle ils évoluent en permanence depuis plus de deux milliards d’années. L’isolement d’un nouveau bactériophage spécifique d’une bactérie que l’on souhaite traiter est très facile à partir de prélèvements environnementaux. La phagothérapie consiste à utiliser un bactériophage spécifique de la bactérie responsable de l’infection. Dans son principe même, elle s’inscrit dans le cadre d’un traitement personnalisé puisqu’elle ne vise que la bactérie et seulement la bactérie responsable de l’infection. La pratique n’est pas toujours aussi simple, car il est nécessaire de disposer de bactériophages dès la survenue de l’infection. La disposition rapide de bactériophages prêts à l’emploi commercialisés permettrait de résoudre cette difficulté avec toutefois des inconvénients.

De telles préparations de stock ne concernent que les espèces bactériennes les plus fréquentes et n’ont pas toujours une activité lytique satisfaisante. Par le passé, notamment en France, des années 30 aux années 70, la commercialisation de tels mélanges a été assurée par le Laboratoire du Bactériophage (Robert&Carrière), situé dans le XVe arrondissement de Paris. Six préparations figuraient dans le dictionnaire Vidal pour correspondre à des indications particulières. Aujourd’hui, sauf dans les pays comme la Russie ou la Géorgie, de telles préparations prêtes à l’emploi n’existent plus. Pour autant, de telles préparations, même disponibles, ne permettraient pas de traiter toutes les infections. Il serait alors nécessaire de préparer un ou des bactériophages adaptés [2].

Encore appelés “sur mesure”, de tels bactériophages sont sélectionnés pour leur capacité à attaquer et détruire la souche bactérienne isolée d’un patient. La préparation de bactériophages “sur mesure” nécessite un délai de quelques jours. Elle doit être réalisée par un laboratoire entraîné et disposant d’une collection (banque) de bactériophages. Cette pratique a été couramment utilisée jusqu’à la fin des années 1980 à l’Institut Pasteur de Paris et à celui de Lyon qui, à la réception de la bactérie responsable d’une infection, préparaient des ampoules de bactériophages adaptés et entraînés. Malheureusement, ce service a disparu à la fin des années 80 ! Il me semble donc nécessaire de rétablir un tel service.

Pour mettre en oeuvre la phagothérapie adaptée, il faut moderniser la réglementation

L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ne permet son utilisation que dans des cas précis dits compassionnels (pronostic vital ou fonctionnel grave engagé). Cette possibilité est accordée au compte-gouttes par un Comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) qui examine chaque demande individuelle et à condition qu’un bactériophage actif soit disponible. Encore faut-il que la préparation de celui-ci soit conforme aux exigences réglementaires définies (mais inadaptées) par le Guide des bonnes pratiques de fabrication (ou GMP pour GoodManufacturing Practices régi par un texte commun à l’ensemble des pays de l’Union européenne).

Ainsi, aujourd’hui, en France, seule une faible lueur d’espoir réside dans le cadre restreint d’une autorisation d’utilisation temporaire nominative (ATUn). Cette restriction n’a permis de traiter que de très rares cas. De nombreux patients, abandonnés par la médecine “officielle », n’ont d’autre recours que de s’adresser à l’Institut Eliava en Géorgie qui pratique couramment la phagothérapie. Encore faut-il en avoir le courage et les moyens (financiers et physiques) pour s’y rendre. Une autre possibilité, quoi qu’illégale, est de se procurer des préparations venant de l’étranger. Cette pratique, répétons-le illégale, nous a cependant permis de guérir plusieurs personnes condamnées à l’amputation [3]. L’initiative d’un groupe d’institutions comme celle qui se développe actuellement aux États-Unis avec un projet bien structuré baptisé TAIL?R [4] devrait éviter de tel serrements. Des dizaines de cas cliniques d’infection bactérienne compliquée ont été résolus favorablement. Citons l’exemple d’une infection à Mycobacterium abscessus révélateur de l’intérêt d’une telle organisation [5]. Il indique la nécessité de disposer d’un laboratoire spécialisé capable de recourir aux techniques les plus modernes pour que les bactériophages soient disponibles et adaptés éventuellement par modification génétique. Ce serait la solution la plus capable d’éviter l’éclosion d’infections à bactéries opportunistes souvent multi-résistantes de plus en plus préoccupantes.

Conclusion provisoire

Des bactéries résistantes à tous les antibiotiques ne sont plus exceptionnelles. Il devient nécessaire de développer des alternatives. La phagothérapie paraît aujourd’hui la solution la plus rapidement disponible pour pallier l’évolution préoccupante inéluctable des résistances bactériennes. La réglementation actuelle, non adaptée et très limitative, doit évoluer de toute urgence [6] pour permettre une utilisation moins limitée. En pratique, lorsque l’obstacle réglementaire sera levé, il s’agira donc d’une médecine idéale naturelle qui se prêtera facilement à un traitement sur-mesure pour un nombre croissant d’infections bactériennes non maîtrisées. Mais la phagothérapie adaptée dans un contexte d’une médecine personnalisée nécessite un changement de paradigme dans le développement et l’application des thérapies contre les maladies infectieuses [7]. Elle requiert un effort communautaire, soutenu et dirigé par des organisations de santé publique. L’idée préconçue qu’il s’agit d’une thérapeutique ancienne, donc obsolète, est de moins en moins admissible devant les nombreux exemples de cas cliniques résolus par son application dans un contexte moderne. L’expérience passée comme les initiatives récentes montrent la voie à suivre.

Dr Alain Dublanchet, médecin microbiologiste, praticien honoraire des hôpitaux, ancien chef de service au CH de Villeneuve-Saint-Georges

BIBLIOGRAPHIE

  1. P. J. Collignon, S. A. McEwen, One health-its importance in helping to better control antimicrobial resistance. Trop Med Infect Dis 4, (2019).
  2. A. Bertoye, A. L. Courtieu, Les bactériophages adaptés en thérapeutiques antiinfectieuses. Semaine des Hôpitaux (Semaine thérapeutique), 422-426 (1961).
  3. O. Patey et al., Clinical indications and compassionate use of phage therapy: Personal experience and literature review with a focus on osteoarticular infections. Viruses 11, 18 (2019).
  4. A. L. Terwilliger et al., Tailored antibacterials and innovative laboratories for phage (phi) research: Personalized infectious disease medicine for the most vulnerable at-risk patients. PHAGE 1, 66-74 (2020).
  5. R. M. Dedrick et al., Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nature Medicine 25, 730-733 (2019).
  6. K. Moelling, Phages needed against resistant bacteria. Viruses 12, (2020).
  7. J.-P. Pirnay, Phage therapy in the year 2035. Frontiers in Microbiology 11, 1171 (2020).

Contenu original de :
Dr Alain Dublanchet

Paru dans Mutuelle & Santé n° 107

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