Parkinson : les recherches de traitements avancent

Tour d’horizon de la maladie de Parkinson

De quels traitements dispose-t-on aujourd’hui pour soigner la maladie de Parkinson ? Il est nécessaire d’avoir une vision stratégique et globale de la situation pour traiter de façon efficace cette maladie.

Dans les années 60, la maladie de Parkinson a tout d’abord été traitée au moyen d’une molécule, la levodopa (L-dopa). La stratégie était de doper les 30 % des neurones qui régulent les mouvements. On les forçait à produire plus de dopamine pour compenser la perte des autres neurones. Pour forcer des neurones à produire de la dopamine, il faut leur donner plus de nourriture. Ils ont besoin de briques élémentaires pour construire la dopamine : on appelle ces briques élémentaires la levodopa. Lorsque ces traitements ne fonctionnent plus, il est possible de stimuler directement le cerveau des patients avec des électrodes pour forcer ces systèmes de régulation des mouvements à fonctionner, c’est la stimulation cérébrale profonde. Et lorsque la stimulation cérébrale profonde est trop invasive, qu’elle n’est pas recommandée pour un patient, on s’oriente aujourd’hui vers l’utilisation de cellules souches. On injecte dans le cerveau des cellules souches provenant d'embryons qui vont se transformer en neurones, prendre la place des neurones disparus. Pour éviter d’avoir recours à des cellules souches embryonnaires, on a recours à des cellules souches induites, produites à partir des tissus mêmes du patient.

Des approches plus récentes consistent injecter dans le cerveau des facteurs de croissance, qui forcent les neurones à repousser. On peut également avoir recours à de nouvelles pistes médicamenteuses avec l’utilisation d’antibiotiques, ou mettre en place des aménagements dans le quotidien du patient pour l’aider à mieux vivre sa maladie.

Pendant les premières années du traitement au levodopa, les patients retrouvent une meilleure capacité de mouvement et de déplacement, et les douleurs déclinent. Mais, au bout d’un certain nombre d’années, il faut augmenter les doses parce qu’une habituation se produit, et donc des effets secondaires.

Les effets secondaires de la levodopa

Chez certains patients, cela se traduit par de l’anxiété, des insomnies ou de la somnolence pendant la journée, voire des hallucinations. D’autres ont des réactions d’hypersexualité, cela se comprend puisque la dopamine est liée au plaisir, dans la sexualité ou dans les jeux de hasard. C’est le cas d’un patient de plus de 60 ans qui supportait bien son traitement mais dont la femme ne supportait plus la libido exacerbée… L’hyperstimulation des circuits du désir et du plaisir est telle qu’il n’y a plus de satiété sexuelle. D’autres patients jouent sur Internet ou se ruinent au casino. Il faut donc veiller à bien adapter la dose de levodopa. Ce traitement, qui a des avantages indéniables au début du traitement, peut, après un certain temps, entraîner des effets secondaires assez importants. On a alors recours à la stimulation cérébrale profonde en intervenant directement sur le cerveau. On introduit des électrodes dans le cerveau en pratiquant de petites ouvertures dans l’os crânien.

Une fois en place, on envoie des stimulations à haute fréquence qui synchronisent toutes ces structures cérébrales, les forcent à fonctionner en rythme et à recouvrer une partie de leurs fonctions. Les électrodes sont alimentées par un pacemaker logé sous la peau du patient, au niveau de la poitrine. Il est possible de fonctionner comme cela pendant des années, en changeant la pile de temps en temps. On peut observer un changement radical de comportement sur un patient équipé d’un pacemaker avant et après stimulation des électrodes. Les gestes sont réalisés sans difficulté parce que les fonctions qui stabilisent le mouvement sont activées.

Aujourd’hui ; notre compréhension de la connectique de la motricité est très fine, des milliers de patients sont implantés et ont vu leur condition s’améliorer significativement. Cette invention française remonte aux années 1980, lorsque le professeur Alim Louis Benabid a présenté ses découvertes extraordinaires à Grenoble. Pour réaliser ce type d’implantation, une fine compréhension du cerveau du patient est indispensable. Il faut être capable d’introduire l’électrode de façon extrêmement précise dans le noyau sous-thalamique, qui fait la taille d’un petit pois ou d’un haricot.

Les travaux de Luc Mallet et Jérôme Yelnikà la Pitié-Salpêtrière ont été très finement réalisés. Il s’agit de prendre des clichés d’IRM du patient pour reconstruire son volume cérébral en trois dimensions et savoir exactement où se situe cette structure clé pour enfoncer les électrodes avec la plus grande précision possible. Une erreur peut entraîner des effets secondaires… C’est arrivé à un patient qui souffrait de tremblements très forts et qui, suite à une intervention de ce type, ne présentait plus aucun problème de motricité. Mais quelques mois plus tard, en consultation, son épouse semblait très fatiguée : le patient était devenu hypomane. Il débordait d’énergie, faisait des calembours à tout bout de champ et épuisait son entourage. L’emplacement de son électrode a été réajusté, cela implique un niveau de résolution optimal dans l’analyse du cerveau, avec des moyens en IRM, en imagerie cérébrale, et des appareils très sophistiqués pour l’implantation des électrodes, ce qui explique que cette pratique ne soit pas encore adaptée à l’ensemble des patients.

La voie des cellules souches

Les malades qui n’ont pas accès à la stimulation profonde, ou ceux pour qui ce n’est pas indiqué en raison de l’opération, des risques d’infection ou de la lourdeur de l’appareillage, peuvent se tourner vers la voie des cellules souches. Il y a déjà plusieurs décennies, les pionniers dans ce domaine ont utilisé des cellules souches embryonnaires, soit des cellules souches prélevées sur des foetus récupérés lors d’IVG. Les cellules souches sont directement injectées dans le cerveau du patient. Elles peuvent prendre n’importe quelle forme, cellules hépatiques si on les injecte dans un foie, cellules musculaires si on les injecte dans un muscle… car ce sont encore des “bébés cellules”. Si on les met dans un cerveau, elles se transforment en neurones. Dans une clinique suisse, un patient est filmé après son intervention. Il explique à la caméra qu’il a retrouvé une vie tout à fait normale. C’était un cycliste, et il peut suite à l’opération recommencer à gravir des cols, il a retrouvé une bonne coordination, etc. C’est un véritable espoir, mais évidemment il se heurte à des limites : il faut s’approvisionner en cellules souches embryonnaires, puis les injecter dans le cerveau, ce qui exige une opération extrêmement précise, la stéréotaxie, qui permet un repérage très fin des volumes.

L’idéal serait de pouvoir utiliser des cellules souches venant du patient lui-même, les cellules souches induites, et cette nouvelle voie de recherche s’est beaucoup développée ces dernières années. Les cellules souches induites sont produites à partir des cellules de notre peau. L’université de Tokyo a mis au point un procédé à partir du prélèvement de cellules de la peau des patients. Les cellules sont traitées avec des composés biochimiques qui les font régresser vers leur stade de cellules souches. Elles sont ensuite différenciées en neurones avec des facteurs de différenciation. On parvient donc à faire pousser dans des boîtes des neurones qui ont le patrimoine génétique des patients, qui sont totalement compatibles avec leur organisme. Il faut ensuite trier les neurones à dopamine, c’est du travail de microscopie de pointe, et on peut ensuite les injecter dans le cerveau. Nous en sommes actuellement à des tests sur des singes, les essais cliniques sur l’être humain n’ont pas encore débuté. Les tests sont réalisés au Japon par l’équipe du Pr Yamanaka sur des macaques. Les résultats montrent qu’après 3 mois, 6 mois, 12 mois, le niveau d’activité des zones du cerveau concernées augmente.

Tout récemment est tombé le résultat d’une étude qui pourrait peut-être même court-circuiter ces travaux sur les cellules souches. Il s’agit des recherches sur les facteurs de croissance. Les facteurs de croissance sont des molécules produites par notre organisme et qui stimulent la croissance des cellules. Certaines sont spécifiques aux cellules du cerveau, elles simulent la croissance des neurones. En les produisant en laboratoire en grande quantité, l’idée est de les injecter à l’endroit précis où les neurones à dopamine meurent dans la maladie de Parkinson. Ce traitement a fait l’objet de deux publications très récentes. Il s’agit d’un système d’implantation basé sur un petit boîtier situé sur la tempe, qui provoque l’injection de ce facteur de croissance via un cathéter.

Les patients viennent une fois par mois subir une séance d’infusion de facteur de croissance. À l’issue de ce traitement, leur cerveau évolue légèrement et on observe un gain quantifiable de son activité. Les tests expérimentaux montrent que, si ce traitement est pratiqué sur des patients fortement handicapés au niveau moteur, les symptômes régressent jusqu’à un stade de deux ans de maladie. C’est très appréciable, et c’est une fois par mois. Il y a donc des signes d’amélioration certains, avec des pistes très différentes. En 2018, une découverte inattendue de l’ICM (Institut du cerveau et de la moelle épinière), à Paris, a montré qu’un antibiotique, la doxycycline, avait la capacité de bloquer la formation des agrégats d’alpha-synucléine. Les essais sont en cours de préparation.

Et puis il y a ce que l’on peut faire au quotidien…sans médicaments !

Ces dernières années, ont émergé des ateliers qui consistent à restaurer la fluidité et la rapidité des mouvements par la danse. Les malades sont pris en charge par des professeurs de danse qui les font danser en musique. C’est assez surprenant car certaines personnes bloquées et très ralenties recommencent à exécuter des mouvements de façon naturelle. L’imagerie cérébrale a montré que la musique activait des circuits de dérivation dans le cerveau. La musique et le rythme activent d’une part la zone du cortex auditif primaire, qui nous fait entendre les sons, et d’autre part le cervelet, qui est une zone de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Le cervelet et le cortex auditif ont la capacité d’arriver jusqu’en haut du cerveau, jusqu’au cortex moteur, qui planifie les mouvements, et de réactiver des boucles de stabilisation des mouvements par un moyen complètement détourné. Les effets se manifestent surtout pendant la séance, mais ils perdurent un petit peu et cela montre aux patients qu’ils ont toujours en eux la capacité de faire ces mouvements.

C’est extrêmement positif. C’est très intéressant d’un point de vue thérapeutique. La caféine joue exactement le même rôle. Quand on a étudié les effets du café sur l’apparition et la progression de la maladie de Parkinson, il est apparu que boire deux tasses de café par jour réduit très significativement la probabilité de développer la maladie. Dans des études in vivo, sur des animaux de laboratoire, l’injection de caféine et de l’alpha-synucléine ralentit significativement la propagation de ces agrégats toxiques pour le cerveau.

Sébastien Bohler, docteur en neurosciences et rédacteur en chef de la revue Cerveau & Psycho

Basé sur l'article de :
Sébastien Bohler

Paru dans Mutuelle & Santé n° 103

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