Résistance aux antibiotiques : vive les phages !

L’antibiorésistance est la capacité d’une bactérie à résister à l’action d’un antibiotique. La bactérie peut être insensible à un antibiotique, d’origine ou acquise, dans le cas où une bactérie sensible auparavant devient insensible (Sauf erreur, la première manifestation d’antibiorésistance a été au Japon, en 1950, face à la pénicilline, streptomycine et chloramphénicol).

En Europe, chaque année, 33 000 personnes meurent du fait des antibiorésistances. Selon l’OCDE, 5 600 personnes meurent chaque année en France d’une affection ayant présenté une antibiorésistance. Comme on le voit sur le tableau ci-dessous, la France fait partie des pays à forte mortalité en Europe ; elle est 5e, en comptant tous les membres de l’OCDE. Si les taux de résistance évoluent conformément aux projections actuelles, 2,4 millions de personnes pourraient perdre la vie en Europe, Amérique du Nord et Australie entre 2015 et 2050. En mai 2016, l’économiste Lord Jim O’Neill, alors secrétaire d’État britannique au Commerce, prévoyait même que le nombre des décès liés à la résistance aux antibiotiques pourrait atteindre 10 millions par an dans le monde d’ici à 2050, avec un surcoût de 88 400 Mds€ en termes de perte de production mondiale, soit plus que le produit intérieur brut mondial. Cette antibiorésistance entraînerait, selon la Commission européenne, un surcoût de 1,5 Md€ pour les services de santé européens. Selon l’OCDE, ce coût serait de 3,4 Mds€ par an, dans les 33 pays, soit 10 % du coût des soins induits par les maladies transmissibles, ou encore, en moyenne OCDE, 2,30 € (parité de pouvoir d’achat/PPA) par habitant par an.

La surconsommation d’antibactériens

C’est, à la fois, un usage excessif des antibiotiques, puis un mésusage, qui a provoqué, peu à peu, depuis la découverte des sulfamides puis des antibiotiques, des antibiorésistances multiples et croissantes. Le mécanisme de l’antibiorésistance avait été prédit, dès 1933, par Alexander Flemming, qui avait été, en 1928, le découvreur de l’effet bactéricide du penicillium. La pénicilline a pu être “produite” en 1935. Pour que l’antibiorésistance soit expliquée, il fallait que l’usage des antibiotiques se généralise suffisamment pour que l’on comprenne que les bactéries, comme tous les êtres vivants, finissaient par acquérir, dans un processus darwinien, des moyens d’autodéfense contre certains “ennemis”, donc les antibiotiques euxmêmes. En effet, lorsqu’on emploie un antibiotique, seules survivent – et se reproduisent – les bactéries dotées de systèmes de défense contre cette molécule. Certaines souches sont mêmes devenues multirésistantes, c’est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques, voire résistantes à tous les antibiotiques ou “toto-résistantes”.

Décès annuels et coûts annuels (en milliers d’euros) pour 100 000 personnes

Source OCDE
Source OCDE

Consommation d’antibactériens par jour (pour 1 000 habitants)

Source OCDE
Source OCDE

Comme on le voit, dans le tableau ci-dessus, la France reste la plus grosse consommatrice par habitant dans l’OCDE, même si cette consommation a diminué depuis 2000. En 2017, en France, il a été utilisé 759 tonnes d’antibiotiques destinés à la santé humaine. Ce chiffre est, logiquement au vu de la consommation par habitant, en léger recul puisque, en 2016, 786 tonnes avaient été utilisées (source AMELI). Les médecins de ville, qui sont les prescripteurs à 93 %, ont en effet commencé depuis quelques années à freiner les prescriptions, ce qui n’est pas sans mérite compte tenu de l’addiction des patients. Cette addiction tient principalement à une totale méconnaissance de la réalité thérapeutique, ce qui ne fait que renforcer l’idée souvent exprimée dans la revue de la MTRL qu’il faudrait augmenter fortement les cours élémentaires de thérapie dans l’enseignement obligatoire. Selon une enquête IFOP/Pfizer de 2019, si 81 % des personnes interrogées disent savoir que les antibiotiques sont inutiles contre le rhume ou les allergies, 42 % continuent à considérer qu’ils sont utiles contre la grippe ! Trop de patients ne supportant pas les effets des pharyngites et, voulant en couper immédiatement les effets, exigent de leurs médecins un traitement antibiotique, éventuellement un des plus forts, avec le mélange d’amoxicilline et d’acide clavulanique ! Mais l’excès d’antibiotiques, et la montée de l’antibiorésistance, sont aussi liés à l’excès d’antibiothérapie vétérinaire. Durant la même année 2017, 499 tonnes d’antibiotiques ont été délivrées aux animaux. Des études solides ont montré, en effet, que les mêmes antibiorésistances se manifestaient chez les animaux, poussant à augmenter les doses et à diversifier les antibiotiques, et que, à partir des aliments, et à travers les déjections et les circuits divers de l’eau, les humains absorbaient encore des antibiotiques, augmentant la fréquence des antibiorésistances. Toutefois, compte tenu du plan de 2011, en France, la consommation d’antibiotiques vétérinaires semble bien mieux contrôlée aujourd’hui. Le plan publié de 2011 visait une réduction de 25 % des antibiotiques en cinq ans (2012-2016). Or l’usage d’antibiotiques vétérinaires a baissé de 37 % sur cette période. Les deux graphiques suivants relatifs aux quinolones et céphalosporines de quatrième génération, les plus utilisés, en apportent la preuve. Par ailleurs, des études sérieuses récentes ont relaté d’intéressantes expériences d’éleveurs et de vétérinaires sur les huiles essentielles pour faire baisser encore l’antibiothérapie (La Croix, 12 novembre 2019).

Étude d’impact des mesures législatives issues de la Loi d’avenir pour l’alimentation, l’agriculture et la forêt – ministère de l’Agriculture – Rapport 17057-2017.
Étude d’impact des mesures législatives issues de la Loi d’avenir pour l’alimentation, l’agriculture et la forêt – ministère de l’Agriculture – Rapport 17057-2017.

Mais, outre la surconsommation, l’antibiorésistance a augmenté aussi du fait du mésusage, dont, pour partie, de l’automédication à laquelle incitent les nombreuses publications, “papier” ou numériques. Dans la même enquête IFOP/Pfizer, 41 % des patients disent qu’ils ne terminent pas toujours leur traitement, 60 % les gardent et la moitié reconnaissent les utiliser. Un patient peut donc, par un mauvais usage, accroître son éventuelle antibiorésistance débutante, même s’il n’abuse pas. Pour s’assurer du bon choix, les médecins font pratiquer des antibiogrammes, notamment dans les cystites ou pyélonéphrites. Les prélèvements sont soumis par le laboratoire à toute la gamme des bactéries et, en deux jours en moyenne, l’éventuelle résistance est découverte, permettant éventuellement une nouvelle prescription.

Depuis longtemps, par exemple, Escherichia coli, bactérie issue de nos intestins et qui produit fréquemment des infections urinaires, est résistante à l’amoxicilline, qui est une pénicilline. On sait aussi maintenant que, dans 7 % des cas, elle est résistante à des antibiotiques encore plus récents, les céphalosporines. De même, la bactérie Klebsiella pneumoniae, également présente dans le tube digestif, présente, dans 16 % des cas, une résistance aux mêmes céphalosporines, obligeant les médecins à utiliser des antibiotiques de dernier recours, les carbapénèmes.

Quelles sont les issues endogènes au développement des antibiorésistances ?

  • La première “issue”, si l’on peut dire, c’est évidemment de réduire l’usage des antibiotiques. Pour ce faire, l’OCDE a suggéré une panoplie de mesures axées sur les hôpitaux, une autre visant le grand public et un train de mesures mixtes, hôpitaux et grand public, qui permettraient de sauver, chaque année, 55 000, 14 000 et 47 000 vies, respectivement dans les 33 pays considérés, et 4 200 en France. La panoplie de mesures en milieu hospitalier entraînerait en moyenne une économie nette (c’est-à-dire après déduction du coût de mise en oeuvre de chaque mesure) de 4 € PPA par an, par habitant, dans les 33 pays couverts. Les interventions visant le grand public généreraient également une économie annuelle moyenne d’environ 0,85 € PPA par habitant dans les 33 pays. Enfin, l’approche mixte coûterait environ 2 € par habitant et par an, ce qui résulterait à une économie nette moyenne de l’ordre de 3 € PPA par habitant et par an. En France, la première grande campagne de lutte contre la surconsommation d’antibiotiques date de 2002 avec le slogan “Les antibiotiques, c’est pas automatique”. L’objectif était une baisse de 25 % de 2002 à 2020. Les chiffres indiqués plus haut montrent que cet objectif sera presque atteint (20 % en 2017).
  • La seconde issue est évidemment la recherche dans un double sens : d’une part, mieux connaître les mécanismes de naissance de l’antibiorésistance, d’autre part trouver de nouveaux antibiotiques. S’agissant des recherches sur l’antibiorésistance, elle doit être promue et financée par les pouvoirs publics, gestionnaires de l’Assurance maladie. En France, la lutte contre la résistance aux antibiotiques va bénéficier de 40 M€ d’investissement, comme annoncé par la ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, ce mois de novembre, à l’occasion d’un colloque interministériel sur l’antibiorésistance. Ce programme sera coordonné par l’Inserm. Il serait illusoire de penser que les laboratoires privés y consacrent des fonds…

Mesures de réduction de l’usage des antimicrobiens et leurs effets en France

Source OCDE
Source OCDE

Brève histoire des antibiotiques

1928 Découverte de l’action antibiotique du Penicillum par Alexander Fleming.

1935 Gehrad Dogmak (1895-1964) synthétise le Prontosil anti-microbien général.

1935 Jacques Tréfouel (1897-1977) et Constantin Levaditi (1874-1953) démontrent l’activité antibactérienne des sulfamides dérivés du Prontosil.

1939 Ernst Chain et Howard Florey obtiennent la pénicilline pure. René Dubos (1901-1982) et Rollin Hotchkiss isolent, à l’Institut Rockefeller de New York, la thyrotricine (ou gramicidine).

1940 Isolement de l’actinomycine par Selman

1942 Débuts de la préparation industrielle de la pénicilline (laboratoire Eli Lilly).

1943 Isolement de la streptomycine par Selman Waksman (lauréat du prix Nobel de physiologie ou médecine en 1952), premier antibiotique efficace contre la tuberculose.

1944 Découverte, par Waksman, de la streptomycine, antibiotique actif contre les bactéries Gram négatives et, surtout, contre le bacille de Koch (traitement antituberculeux).

1945 Fleming, Florey et Chain reçoivent conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine pour la découverte, l’isolement et l’emploi thérapeutique de la pénicilline.

1945 Débuts de la préparation industrielle et de la commercialisation des antibiotiques.

1949 Découverte des tétracyclines qui bloquent les synthèses protéiques dans les bactéries.

1950 Mise en évidence, au Japon, de bactéries pathogènes devenues résistantes aux antibiotiques usuels (pénicilline, streptomycine, chloramphénicol).

1960 Le Japonais T. Watanabe démontre l’origine génétique de l’antibiorésistance : le gène responsable est porté par un plasmide bactérien (anneau d’ADN indépendant du chromosome).

1965 Développement des antibiotiques semi-synthétiques.

1980 De nouveaux éléments génétiques bactériens, les intégrons, favorisent la résistance aux antibiotiques

1990 Début de l’expansion de l’épidémie de bacilles tuberculeux multirésistants aux antibiotiques (MDR).

2000 Première introduction depuis vingt ans d’une nouvelle classe d’antibiotiques avec la synthèse totale du premier antibiotique de nouvelle génération, le Linezolide.

2017 Introduction en France de l’antibiotique Zavicefta® (produit par AstraZeneca) dans l’arsenal de lutte contre les bactéries multirésistantes

La seconde voie, celle de la recherche de nouveaux antibiotiques, est-elle aussi plus ou moins négligée par les laboratoires, beaucoup plus attirés, financiarisation de l’économie faisant loi, par les anticancéreux qui peuvent être vendus, même en pharmacie, à 1 000 € la dose, ou atteindre 80 000 € l’année. Là encore, on ne peut donc compter que sur la recherche hospitalière pour des antibiotiques très ciblés. Cela n’en redonne que plus de valeur à l’idée d’extraire au moins les antibiotiques, voire, justement, les traitements anticancéreux, du système des brevets, au profit d’une nouvelle organisation. Dans celle-ci, des équipes de chercheurs organisés en société ou coopératives, rivaliseraient pour l’obtention de molécules mises en concours pour telle ou telle pathologie par l’administration sanitaire française, voire même européenne, et se contenteraient, si elles font la preuve de son efficacité, d’une rémunération unique, mais élevée, leur permettant de continuer à fonctionner en vue d’autres concours. La monopolisation par brevets serait donc impossible, et les grands laboratoires ne pourraient plus mélanger dans leurs comptes frais de mercatique et frais de recherche.

Une issue exogène : les phages

Une issue hors antibiotiques est souhaitable, non seulement pour en trouver d’autres ou contrer l’antibiorésistance, mais aussi pour deux autres raisons. Récemment, on a découvert le rôle essentiel de notre microbiote intestinal dans l’apparition de certaines thérapies et dans nos propres défenses contre elle (cf. Le charme discret de l’intestin – Giulia et Jill Anders – Actes Sud, 2018 et exposition à la Cité des Sciences – déc. 2018 - août 2019.) . Au point de créer des traitements par introduction de bactéries du microbiote de patients sains dans les intestins des malades. Or les cures d’antibiotiques tuent plus ou moins le microbiote. Mais on vient aussi de découvrir que l’usage des antibiotiques peut affaiblir l’effet de l’usage nouveau de l’immunothérapie dans les cancers en remplacement de la chimiothérapie. Développées dans les années 2000, les immunothérapies renforcent les capacités de notre système immunitaire à combattre les cancers, or on a découvert récemment que les antibiotiques font chuter l’efficacité des immunothérapies. Une étude française vient de montrer que la réponse des patients à ces immunothérapies dépend en partie des espèces de bactéries présentes dans leur tube digestif. Par exemple, avec la première immunothérapie apparue, l’ipilimumab, certains patients atteints de mélanome avancé sont toujours en vie après dix ans. D’où l’intérêt renforcé pour les phages, qui sont des virus capables d’infecter et de tuer les bactéries multirésistantes. Ces virus ont été découverts en 1917 par le Franco-Canadien Félix d’Hérelle, après des observations près du Gange, où le choléra disparaissait par endroits. Mais la découverte de la pénicilline, puis la Seconde Guerre mondiale ont empêché le développement de ce type de thérapie. En effet, les pays occidentaux les ont abandonnées pour les antibiotiques. Mais les pays de l’Est, Géorgie et Roumanie en tête, les ont heureusement conservées comme médecine traditionnelle. On en compterait 10 à 100 fois plus que de bactéries. Ils seraient apparus sur Terre avec les premières bactéries il y a plusieurs milliards d’années et représentent la forme de vie la plus variée sur notre planète : on en trouve dans tous les écosystèmes, y compris dans des milieux aussi hostiles que les déserts ou la neige vierge. « L’espèce humaine héberge elle aussi de nombreux phages : peau, muqueuses, et surtout tube digestif, dans lequel on a identifié plus de 100 phages différents », expliquent les scientifiques dans une publication de 2015. Les phages représentent un espoir immense face à l’antibiorésistance. Avec le vieillissement de la population, le recours croissant aux prothèses de hanche ou de genou (plus de 200 000/an en France) expose à un risque incompressible de 1 à 2 % de développer une infection, qui monte même à 30 % pour certains patients. D’autres usages sont espérés ardemment : pour les pieds des diabétiques, qu’il faut parfois amputer, ou les infections respiratoires à répétition des malades de la mucoviscidose. Et certains se prennent même à rêver de voir un jour les phages prescrits pour des infections banales, urinaires ou digestives. Restera à éviter de reproduire les mêmes erreurs car une bactérie peut aussi devenir phagorésistante. Depuis 2016, l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a accompagné une vingtaine d’administrations de phages à titre “compassionnel”, en ultime recours. Dès cette année 2019, elle compte délivrer des autorisations temporaires d’utilisation (ATU), première étape avant une autorisation de mise sur le marché. Certains patients ne comprennent pas les lenteurs de l’ANSM et partent, avec diverses aides, en Géorgie, dans un voyage qui coûte minimum 6 000 €, avec ce risque que, si la phagothérapie ne se développe pas plus rapidement, un marché parallèle risque de se former sur Internet. Un risque d’autant plus important qu’un phage mal reproduit peut tuer, et les phages géorgiens ne seraient pas utilisables ici, car pas assez purifiés. En France, une start-up, Pherecydes Pharma, travaille depuis dix ans sur des phages capables de vaincre les staphylocoques dorés, et bientôt Escherichia coli. Aux États-Unis, AmpliPhi Biosciences s’est lancée. Mais, pour l’instant, aucun grand laboratoire ! Pour deux raisons. Une raison commerciale : les phages ne sont pas brevetables, contrairement aux antibiotiques ! Une raison technique impérieuse : les phages étant des virus destructeurs de protéines détruisent les organes où ils évoluent en bloquant leur protéinisation. Donc le fait de soigner une personne faible ou malade du foie, par exemple, risque qu’elle perde son foie après l’intervention.

À moins bien sûr que l’on puisse affaiblir tout de suite ces phages après avoir éliminé ces bactéries incriminées. Mais les délais biologiques sont là : si l’on n’apporte pas de protéines à un organe durant plus de 3 jours, cet organe se détruit. Or les phages ont une durée de vie minimum de 12 jours, et il leur faut 3 jours pour éliminer les bactéries incriminées. Donc le reste du temps les phages vont évoluer dans l’organe en l’affaiblissant avant de s’éliminer. Les phages que nous détenons tout naturellement dans notre corps servent principalement à absorber des bactéries mourantes, mais pas dans le foie, les poumons et le cerveau. Le grand espoir suscité par les phages, compte tenu de notre souci de précaution, exige donc encore des recherches importantes que le secteur privé a peu de goût à financer.

Article original de :
M Jean Matouk

Paru dans Mutuelle & Santé n° 104

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