Coût des chimiothérapies : un vrai progrès thérapeutique ?

L’Assurance maladie avait créé en 2005 une liste de médicaments onéreux remboursés à 100 %. Mais les médicaments qui la constituent ne sont pas toutes de réelles innovations thérapeutiques.

Le cancer est la maladie la plus redoutée pour 86 % des Français, selon un récent sondage. 70 % de nos concitoyens se disent, aussi, mal informés sur les nouveaux traitements, 65 % sur les taux de guérisons des différentes localisations du cancer, et près d’un sondé sur deux juge inégalitaire l’accès aux nouveaux traitements. Pourtant, la réforme 2004 de l’Assurance maladie, afin de garantir l’accès à l’innovation thérapeutique à tous et partout, avait créé en 2005 une liste de médicaments onéreux remboursés à 100 % (en dehors de la tarification à l’activité, ou “liste en sus”). Le principe aurait été fort louable si les médicaments qui la constituent étaient tous de réelles innovations thérapeutiques. Tel n’est pas tout à fait le cas.

Faux espoirs de la génomique et panne d’innovation dans le cancer localement avancé ou métastasé

Pas si naïfs que cela, et malgré le battage médiatique, 46 % des Français déplorent la lenteur des progrès. En septembre 2011, la revue anglaise Lancet Oncology publiait une tribune signée de 37 oncologues de réputation internationale, intitulée « Pour des soins abordables en cancérologie dans les pays développés ». Ces experts osaient y affirmer que « la majorité des nouvelles thérapies ciblées dans le cancer, récemment introduites ou qui arriveraient sur le marché dans les toutes prochaines années, ne seraient vraisemblablement pas capables de guérir les malades en phase avancée et ne permettraient d’obtenir que des gains très limités de survie ». Voilà qui tranche singulièrement avec le texte de propagande « Les enjeux de l’accès à l’innovation thérapeutique – 8 propositions pour sauver 40 000 vies de plus chaque année » de la Fondation ARC (2 févr. 2015). Les membres de la commission oncologie du Lancet considèrent inutiles les soins pour lesquels le bénéfice pour le patient est nul, marginal ou non clairement établi, ceux qui ne sont pas souhaités par le patient, ceux redondants ou si des alternatives aussi efficaces et moins onéreuses existent. Les auteurs affirment que les preuves d’un bénéfice clinique font défaut pour la plupart des tests de génomique, en dépit de leur intégration dans les modalités d’usage des médicaments concernés. Des chercheurs d’Harvard ont passé au crible les 119 associations de biothérapies et biotests autorisés aux USA. Leur publication d’octobre 2014 relève que seuls 36 % ont prouvé leur validité clinique (le test permet bien d’identifier les patients porteurs d’une anomalie génétique), pis ! seuls 15 % ont fait la preuve de leur utilité clinique (l’utilisation du test et de la biothérapie associée bénéficient au patient). L’étiquetage des biomarqueurs de pharmacogénomique validé par l’agence américaine du médicament n’est une fois sur deux pas conforme à ces données.

Limites des essais cliniques randomisés dans le traitement du cancer

Et nos experts oncologues du Lancet de rappeler

  • que les patients inclus dans ces essais ne sont pas comparables à ceux rencontrés en pratique oncologique courante ;

  • que les bases de données de qualité qui permettraient de faire des études de cohorte observationnelle dans la “vraie vie”, sur le long terme depuis le diagnostic, sont bien trop rares ;

  • qu’un résultat statistiquement significatif n’a pas toujours de sens clinique (telle cette biothérapie qui dans une étude améliorait la survie de 0,33 mois dans le cancer du pancréas métastasé au prix d’effets indésirables très graves) ;

  • que l’analyse des résultats ne doit pas se fonder sur des critères intermédiaires comme celui de la survie sans progression tumorale, mais préférer le critère de la survie globale ;

  • que la poursuite du développement d’une molécule qui a montré un bénéfice marginal en “phase 2” ne peut conduire qu’au même constat en phase 3 (Cf. infra, les exemples du panitumumab, VECTIBIX®, et cétuximab, ERBITUX®, dans le cancer colorectal, et du cétuximab dans le cancer bronchique non à petite cellule).

Un rapport présidentiel sur la fin de vie, clair sur l’information des patients à inclure dans les essais thérapeutiques

« Maintenir à tout prix l’espoir sur une énième ligne de chimiothérapie apparaît trop souvent préférable au respect d’une qualité de vie pour le temps qui reste, respectueuse des souhaits du malade. » La phase 1 d’une recherche en cancérologie consiste à administrer le médicament à tester à des malades qui n’ont plus d’espoir thérapeutique, pour explorer sa tolérance et non son efficacité, car compte tenu de sa dangerosité il ne peut être essayé sur un sujet sain. Les malades doivent donc consentir à prendre un médicament qui ne leur servira à rien sinon à éprouver des effets secondaires. Le consentement devrait être très clair sur ce sujet. Or il ne l’est généralement pas.

Des principes d’inscription et de radiation sur la liste, révisés en octobre 2010, et toujours pas appliqués par les ministres en charge de la Santé

Le conseil de l’hospitalisation a revu, cela fera bientôt cinq ans, les règles de gestion active de la liste. Ne peuvent y être inscrits les médicaments dans les indications desquelles le progrès thérapeutique est jugé nul ou mineur par la Haute Autorité de santé (Amélioration du service médical rendu, ou ASMR, notée respectivement à 5 ou 4 dans l’avis de la commission de la transparence). Seuls les progrès majeur, important ou modéré sont éligibles (ASMR de niveaux respectifs 1, 2 et 3). En cas de radiation, la situation de chaque médicament partageant la même visée thérapeutique doit être examinée. Et c’est là que le bât blesse. De nombreuses molécules peu coûteuses ont été radiées de la liste en sus depuis 2010, alors que de fausses innovations beaucoup plus onéreuses possédant les mêmes indications y étaient maintenues. Ce qui profite bien davantage aux firmes pharmaceutiques qu’aux patients et usagers...

Les 96 molécules onéreuses de la liste en sus ont totalisé 2,778 M d’euros de dépenses en 2013, dont 1,467 M d’euros pour les 32 médicaments anticancéreux. Les dix premiers anticancéreux en 2013 totalisaient 50 % de toute la liste en sus et 94,7 % des anticancéreux de la liste en sus. Aucune molécule française n’est présente parmi les 10 premières.

Prenons juste quelques exemples : le lecteur intéressé pourra visiter le site de la HAS et faire fonctionner à loisir son moteur de recherche en y tapant les noms de marque des médicaments. Les niveaux d’ASMR sont mentionnés dans les dernières pages des avis de la commission de la transparence. Pour l’AVASTIN®, le progrès est nul dans le cancer du sein et celui du poumon, il est mineur dans les trois autres localisations, rein, ovaire et côlon. Dans le cancer colorectal, les résultats “miraculeux” publiés en 2004, et qui lui avaient permis d’obtenir une AMM, n’ont jamais pu être reproduits, et un essai plus large portant sur 1 400 patients ne retrouve pas d’amélioration significative de la survie globale. Le NICE anglais (équivalent de notre Haute Autorité de santé) ne recommande pas l’AVASTIN® dans le cancer métastasé du côlon. Aux USA, l’indication de l’AVASTIN® dans le cancer du sein a été retirée, suite à la réévaluation du rapport bénéfice/risque désormais défavorable. Dans le cancer du poumon, il rallonge moins la vie que les soins palliatifs précoces.

Le VECTIBIX® fait partie de la liste noire des médicaments à écarter selon la revue Prescrire. Dernier exemple, l’ALIMTA®, pémetrexed, apporte un progrès modeste dans le mésothéliome pleural pour une population cible de 600 patients à l’année, et nul dans le cancer du poumon pour une population cible de 17 000 patients par an. Le coût d’une séance de chimiothérapie avec ce médicament est supérieur à 2 000euros, soit 70 fois plus qu’avec d’autres médicaments radiés de la liste et qui ne lui étaient pourtant pas inférieurs, tel le paclitaxel…

François Pesty pharmacien, expert-conseil en médicaments

François Pesty déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec les firmes pharmaceutiques fabriquant ou commercialisant des médicaments cités dans cet article.

Article original de :
M François Pesty

Paru dans Mutuelle & Santé n° 85

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